Хитотриозидаза что это

Хитотриозидаза что это

Болезнь Гоше

  • Национальное гематологическое общество

Оглавление

  • Ключевые слова
  • Список сокращений
  • Термины и определения
  • 1. Краткая информация
  • 2. Диагностика
  • 3. Лечение
  • 4. Реабилитация
  • 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
  • 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  • Критерии оценки качества медицинской помощи
  • Список литературы
  • Приложение А1. Состав рабочей группы
  • Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
  • Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
  • Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

Заместительная ферментная терапия

Список сокращений

ЗФТ – заместительная ферментная терапия

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

УЗИ – ультразвуковое исследование

МРТ – магнитно-резонансная томография

КТ – компьютерная томография

Термины и определения

?-глюкоцереброзидаза (?-глюкозидаза) — лизосомный фермент, участвующий в деградации продуктов клеточного метаболизма

Клетки Гоше – перегруженные липидами макрофаги, диаметр около 70-80 мкм, овальной или полигональной формы с бледной пенистой цитоплазмой.

Колбы Эрленмейера — колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей, выявляемая при рентгенографии

Энзимодиагностика — методы диагностики болезней, патологических состояний и процессов, основанные на определении активности энзимов (ферментов) в биологических жидкостях.

Заместительная ферментная терапия (enzyme replacement therapy) – метод лечения генетических заболеваний, являющихся результатом биохимической дисфункции вследствие снижения активности фермента.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь Гоше – наиболее частая форма из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления.

1.2 Этиология и патогенез

В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности ?-глюкоцереброзидазы (?-глюкозидазы) — лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма [1, 2, 3, 4, 5].

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на 1-й хромосоме [3, 4]. Присутствие двух мутантных аллелей гена сопровождается снижением ( 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;

Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1).

Таблица П1Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств

Уровни достоверности доказательств

Описание

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ

Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл. П2)

Методы валидизации рекомендаций:

? внутренняя экспертная оценка;

? внешняя экспертная оценка.

Уровни доказательств.

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов, систематических обзорах.

Уровень В. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и (или) немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Уровень D. Мнение экспертов.

Самый высокий уровень рекомендаций – А.

Таблица П2 Достоверность доказательств

A

1а

Систематический обзор РКИ

1b

B

Систематический обзор когортных исследований

2b

За

Систематический обзор «случай-контроль» исследований

3b

C

D

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;

Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Предварительная версия рекомендаций представлялась и обсуждалась на заседании Экспертного Совета по проблемам болезни Гоше и научных конференциях Национального гематологического общества.

Читайте также:  Кровотечение после чистки матки

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены 24 сентября 2014г. на заседании Мультидисциплинарного Экспертного совета по орфанным заболеваниям при Федеральных центрах МЗ РФ.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм диагностики болезни Гоше и ведения пациентов [20]

Приложение В. Информация для пациентов

В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента ?-глюкоцереброзидазы, участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках — «мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления». Клетки, переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин — «болезнь накопления»). Болезнь Гоше встречается с частотой от 1: 40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1 : 450.

Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др. Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаюются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).

Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного активности ?-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз.
Также диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы.

Лечение болезни Гоше заключается в назначении заместительной ферментной терапии имиглюцеразой или велаглюцеразой – ферментами, полученными с помощью генно-инженерных технологий.

Цели лечения – предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); регресс или ослабление цитопенического синдрома, сокращение размеров селезенки и печени. При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение в дозе 15-5 Ед/кг/инфузия (пожизненно). Заместительная ферментная терапия болезни Гоше – исключительно дорогостоящее лечение, которое во всех развитых странах мира обеспечивается специальными государственными программами. Пациенты получают лечение бесплатно. В Российской Федерации бесплатная заместительная ферментная терапия болезни Гоше стала доступной с 2007 года в рамках программы «7 нозологий».

Контакты

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ

Научно-клиническое отделение орфанных заболеваний

Тел: 8 (495) 612-4332

Пациентские организации:

Межрегиональная благотворительная общественная организация инвалидов «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям»

Рабочая группа по болезни Гоше:

Колыханов Алексей Борисович:

Тел 8(917) 325-1777,

Межрегиональная общественная организация содействия инвалидам с детства, страдающим болезнью Гоше и их семьям:

ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Болезнь Гоше (БГ) – это наследственное заболевание. Для людей с БГ характерен недостаточный уровень активности фермента, называемого глюкоцереброзидазой. Ферменты – это вещества, которые помимо других функций, помогают организму разрушать неполноценные клетки. В результате врожденной ферментной недостаточности при БГ в клетках накапливается жировое вещество, называемое глюкоцереброзид. Эти «нагруженные» липидами клетки и называются клетками Гоше. Впервые это заболевание было описано французским ученым Ф.Ч. Гоше (Ph.Ch.Е. Gaucher) в 1882 г.

КАК ЧАСТО ВСТРЕЧАЕТСЯ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Частота БГ в общей популяции 1:40000-1:75000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является самой высокой: до 1 на 450 человек.

ПОЧЕМУ ВОЗНИКАЕТ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. БГ поражает лиц как мужского, так и женского пола. Оба родителя являются носителями и передают дефектный ген своему ребенку. Описано более 300 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента (снижению его стабильности или активности), и которые связаны с широким разнообразием клинических симптомов БГ.

ОПАСНА ЛИ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
Прогноз БГ зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БГ, предотвращая их инвалидизацию.

Читайте также:  Прибавка в весе первый месяц жизни ребенка

КАК ПРОЯВЛЯЕТСЯ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:
• тип 1 – не-нейронопатический (самый частый).
• тип 2 – инфантильный или острый нейронопатический,
• тип 3 – подострый нейронопатический.
При типах 2 и 3 в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими.

Проявления и симптомы БГ являются результатом накопления в организме клеток Гоше. Инфильтрация клетками Гоше различных органов и тканей, приводит к возникновению симптомов, которые могут варьировать от легкой до тяжелой степени тяжести и появляться в любом возрасте от младенчества до зрелости. Клетки Гоше наиболее часто накапливаются в селезенке, печени, костном мозге. Они могут также накапливаться в лимфатической системе, легких, коже, нервной системе.


Клинические проявления БГ типа 1 разнообразны. Возраст манифестации заболевания варьирует от 0 до 60 лет. БГ типа 1 имеет хроническое течение. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), снижением количества форменных элементов крови и патологией трубчатых костей скелета.

Увеличение селезенки (спленомегалия) является постоянным и наиболее ранним признаком БГ, при пальпации селезенка имеет плотную консистенцию. Размеры селезенки могут увеличиться до 25 раз, из-за чего живот выглядит как при избыточном весе или беременности. Накопление клеток Гоше в селезенке ведет к увеличению ее активности, что приводит к анемии и уменьшению количества тромбоцитов в крови. У пациентов с БГ могут развиваться тяжелые носовые кровотечения, кровоточивость десен, менструации могут быть более обильными и продолжительными.

Увеличение печени (гепатомегалия) при БГ выражена в меньшей степени, чем спленомегалия и развивается, как правило, в более поздние сроки.

У большинства больных с БГ наблюдаются хронические боли в костях. При прогрессировании болезни могут наблюдаться патологические переломы, деформация головки бедренной кости, укорочение нижней конечности и нарушение походки. Характерны костные кризы, сопровождающиеся мучительными болями в костях, гиперемией и болезненностью в области суставов, резким снижением двигательной активности, лихорадкой, ознобом, полной утратой дееспособности.

У детей с БГ отмечается также задержка физического и полового развития. Дети растут медленнее сверстников, у девочек пубертатного возраста могут отсутствовать менструации.

Типы 2 и 3 БГ не так распространены, они встречаются у 5-6% всех пациентов с этим заболеванием.

Основные симптомы заболевания при БГ типа 2 возникают в первые 6 мес жизни. Клинический симптомокомплекс включает признаки тяжелого поражения нервной системы (задержка и регресс психомоторного развития, глазодвигательные нарушения, нарушение глотания, которое может осложняться аспирационной пневмонией, тонико-клонические судороги, устойчивые к назначаемой противосудорожной терапии) и внутренних органов. Течение заболевания – быстро прогрессирующее с летальным исходом на 1-2 году жизни.

Филипп Чарльз Эрнест Гоше

[врач-дерматолог, лауреат госпиталя Парижа]

Главной особенностью клинических проявлений БГ типа 3 является то, что наряду с поражением паренхиматозных органов (спленомегалия, гепатомегалия) наблюдаются и неврологические проявления, которые сходны с таковыми при БГ типа 2, но менее тяжело выражены. Неврологические симптомы возникают, как правило, в периоде раннего детства или второй декаде жизни (от 1 мес до 14 лет).

В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает при тяжелых поражениях легких и печени. Продолжительность жизни больных при БГ типа 3 составляет 12-17 лет, но были описаны случаи выживания до 30-40 лет.

КАК ДИАГНОСТИРУЮТ БОЛЕЗНЬ ГОШЕ?
В настоящее время диагностика БГ складывается из ряда последовательных этапов:
• Обнаружение характерных клинических признаков заболевания;
• Измерение активности β-D-глюкозидазы в лейкоцитах;
• Молекулярно-генетический анализ.

Помимо специфической диагностики существуют определенные изменения, выявляемые рутинными лабораторно-инструментальными методами.

У большинства больных с БГ в общем анализе отмечаются тромбоцитопения, лейкопения и анемия.

При ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии печени и селезенки помимо гепатоспленомегалии выявляют очаги, как с повышенной, так и с пониженной интенсивностью сигнала. Эти очаги являются зонами ишемии и фиброза из-за повышенной инфильтрации клетками Гоше.

По данным денситометрии определяют снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз).

На рентгенограммах при БГ выявляют патологию костной системы: истончение надкостницы, пониженную трабекулярность костной ткани. Тяжесть поражения трубчатых костей различная – от наличия классических деформаций метафизов трубчатых костей (вздутие дистальных метафизов бедра в виде булавы или колбы, известные в литературе как «колбочки Эрленмейера») до тяжелых патологических переломов, очагов деструкции и асептических некрозов головок бедренных костей.

У больных с нейронопатическими типами БГ изменения, выявляемые при электроэнцефалографии неспецифичны.

Молекулярно-генетический анализ – точный метод диагностики болезни, а также гетерозиготных носителей мутаций в гене β-D-глюкозидазы.

КАКИЕ СУЩЕСТВУЮТ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ГОШЕ?
Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) является единственным эффективным методом лечения БГ, который купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных с БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. БГ стала первым заболеванием для которого была разработана патогенетическая ФЗТ.

Читайте также:  Дексалгин гель инструкция по применению цена

Церезим (Имиглюцераза) является аналогом βD-глюкозидазы и производится с помощью ДНК-рекомбинантной технологии. Имиглюцераза показана для длительной ФЗТ у больных с подтвержденным диагнозом болезни Гоше без поражения нервной системы (тип 1) или с хроническим поражением нервной системы (тип 3), у которых имеются клинически значимые не-неврологические проявления заболевания. Первоначальная доза имиглюцеразы составляет 30-60 ЕД/кг. Препарат вводится внутривенно капельно медленно 1 раз в 14 дней. Доза имиглюцеразы может повышаться или снижаться, в зависимости от успешности достижения терапевтических целей на основании оценки клинических проявлений.

С января 2013г. в России с целью проведения ФЗТ пациентам с БГ зарегистрирован новый препарат для внутривенного введения ВПРИВ (Велаглюцераза альфа). Велаглюцераза альфа — единственный препарат для ФЗТ, производящийся с использованием человеческой линии клеток. Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения, однако, применение доз выше 60 ЕД/кг не изучено. Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ФЗТ при БГ типа 1, можно начинать терапию препаратом ВПРИВ сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Постоянная ФЗТ приводит к регрессу патологических изменений пораженных органов и восстановлению их функций. Кроме того, на фоне терапии отмечено значительное улучшение показателей физического развития, снижение количества интеркуррентных заболеваний, характерных для течения БГ.

Методы эффективной терапии для типа 2 не описаны.

В недавнем научном исследовании было установлено, что хитотриозидаза может расцениваться как надежный и достоверный маркер саркоидоза. Активность этого фермента напрямую зависит от степени распространенности процесса, тяжести заболевания и количества активных гранулем.

Что такое хитотриозидаза?

Хитотриозидаза является ферментом сыворотки крови, который вырабатывается макрофагами. Вещество отвечает за расщепление определенных агентов под воздействием воды. Макрофаги при этом являются клетками, которые «съедают» чужеродные организму частицы.

Хитотриозидаза обладает способностью защищать организм от бактериальных патогенов, которые содержат молекулу хитина. Помимо этого, фермент также участвует во многих других функциях иммунной системы. Некоторые исследования показали, что содержание хитотриозидазы может предсказать течение заболевания, реакцию пациента на лечение кортикостероидами и вероятность рецидива.

Обратите внимание! В связи с определенными мутациями генов у 6% населения земного шара фермент может не показывать никакой активности.

Однако, насколько полезна хитотриозидаза как маркер саркоидоза, до конца не было выяснено. Оставались вопросы относительно информативности анализа при выявлении различных типов саркоидоза, отслеживании заболевания при полиорганном поражении и о том, насколько надежным он является для пациентов, получающих стероидную терапию.

Маркер саркоидоза в научном исследовании

Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи из Сиены (Италия) оценили активность хитотриозидазы в образцах крови 694 пациентов с саркоидозом. Их средний возраст составлял 55,8 года. Для контроля и сравнения выбрали еще 100 здоровых людей в возрасте около 52 лет.

В дополнение к анализам крови изучались рентгеновские снимки пациентов, которые разделили в соответствии с классификацией и степенью тяжести заболевания.

В конечном итоге пациентов разбили на группы: первая часть людей принимала гормональную терапию, вторая – нет. Лица, использующие в лечении другие медикаментозные средства, были включены в «стероидную» группу.

Результаты показали, что пациенты с саркоидозом имели значительно более высокую активность хитотриозидазы, чем здоровые люди. Важно отметить, что уровни фермента возрастали с увеличением концентрации ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ также известен как важный маркер саркоидоза.

Среди пациентов, не получающих гормональную терапию, активность хитотриозидазы значительно связана с объективными симптомами затруднения дыхания (одышки при физической нагрузке) и кашля. При анализе рентгенологических снимков было установлено, что фиброз и необратимое расширение бронхов регистрировалось совместно с высоким количеством фермента.

Хитотриозидазная активность также возрастала с распространением поражения органов за пределами легких. В частности, пациенты с вовлечением брюшной полости и тремя или более саркоидозными органами, продемонстрировали более высокий уровень хитотриозидазы.

Также ученые отметили, что высокая концентрация фермента у пациентов зачастую была первым индикатором перед обострением болезни и необходимостью последующего лечения.

Выводы

Эксперимент длился более пяти лет, и за этот срок исследователи пришли к определенным выводам.

Было предположено, что уровень хитотриозидазы в 48,8 наномолей в час на миллиметр (нмоль/ч/мм) означает наличие саркоидоза у исследуемого человека. Повышение концентрации фермента до 126 нмоль/ч/мм требует пристального внимания и постоянного наблюдения у лечащего врача.

Важный факт. Несмотря на представленные данные, важно помнить, что хитотриозидаза также повышена при болезни Гоше или при ювенильном ревматоидном артрите.

Хотя необходимы дополнительные исследования, результаты показывают, что «хитотриозидаза является надежным биомаркером саркоидоза» и что ее уровни коррелируют «с активностью заболевания, тяжестью и распространением на другие органы», пишут исследователи.

Таким образом, они предположили, что лабораторное определение хитотриозидазы «должно быть частью регулярного наблюдения пациентов с саркоидозом в повседневной клинической практике».

Ссылка на основную публикацию
Химиотерапия платина побочные эффекты
С помощью лекарств сегодня лечат большинство опухолей. Это самый универсальный и самый распространенный метод лечения рака в силу его особенностей:...
Хвощ полевой как отличить от ядовитого фото
Семейство Хвощовые – Equisetophyta. Народные названия: метелка, кошачий хвост, конский хвост, швабра-трава, оловянная трава. Используемые части: трава. Аптечное наименование: трава...
Хвоща полевого трава отзывы
Лечебные травы нередко используются для коррекции фигуры. Одни способствуют выведению из организма лишней жидкости, другие понижают аппетит, третьи благотворно воздействуют...
Химиотерапия при раке шейки матки 4 стадии
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам. У нас есть строгие правила по...
Adblock detector